肠道菌群与结直肠癌的关系，一直充满争议。

有些细菌被证实“促癌”，有些则被认为“抗癌”，但一个菌究竟是“好”是“坏”，很多时候取决于它和免疫系统之间的对话。过去的研究已经发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 在结直肠癌中扮演着关键角色——它们既可以促进肿瘤生长，也可以抑制肿瘤。

但一个核心问题一直悬而未决：肠道共生菌能否主动“改造”这些巨噬细胞，让它们从“帮凶”变成“杀手”？

2026年9月9日，南京医科大学张展、李磊、封益飞团队在 《Cell Reports》 发表研究：A secreted protein from Hungatella hathewayi inhibits colorectal cancer by reprogramming intratumoral CD14b+ macrophages。研究发现，一种名为 Hungatella hathewayi（H. hathewayi） 的肠道共生菌，通过分泌一种特定蛋白 CWBR-CP，成功“策反”了肿瘤内的巨噬细胞，让它们转向抗肿瘤状态，从而抑制肠癌进展。

也就是说，一个菌、一个蛋白、一类免疫细胞，构成了这条清晰的抑癌通路。

一个“矛盾”的起点：曾被怀疑是“促癌菌”

H. hathewayi 并非一开始就被视为“好细菌”。

宏基因组分析显示，在结直肠癌患者及癌前腺瘤患者的粪便样本中，H. hathewayi 的丰度反而富集。无菌小鼠定植该菌后，结肠上皮细胞增殖水平上升。这些线索让研究者一度怀疑它可能促进肿瘤发生。

但因果关系始终没有定论。于是，研究团队决定用更系统的动物模型来验证：这个菌，到底是敌是友？

多个模型一致证明：H. hathewayi 确实抑制肠癌

研究团队在多种小鼠模型中进行了验证，包括自发性肿瘤模型（ApcMin/+）、化学诱导模型、同种移植瘤模型以及患者来源异种移植瘤（PDX）。

结果一致：口服 H. hathewayi 后，小鼠的肿瘤数量和体积显著减少，便血发生率下降，体重反而增加。在 ApcMin/+ 小鼠中，结肠肿瘤的增殖标志物 Ki67 阳性细胞也明显减少。

更重要的是，研究者发现 H. hathewayi 并不改变肠道菌群的整体多样性和结构。这意味着它的抑癌作用不是通过“重塑整个菌群”实现的，而是通过菌体自身或其分泌产物直接作用于宿主。

锁定关键细胞：CD14b+ 巨噬细胞

那么，H. hathewayi 究竟作用于谁？

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）给出了答案。在 H. hathewayi 处理的肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）显著扩增，尤其是 CD14b+ 单核来源巨噬细胞。

进一步的表型分析显示，这些巨噬细胞的 M1 评分显著升高，M2 评分下降，抗肿瘤基因（如 Cd86、Cxcl9、Cxcl10）上调，促肿瘤基因（如 Spp1、Mmp19）下调。

为了确认巨噬细胞确实是关键执行者，研究团队做了巨噬细胞清除实验。结果：清除巨噬细胞后，H. hathewayi 的抑瘤效果消失了。

这说明，H. hathewayi 的抑癌作用，依赖于巨噬细胞。

鉴定核心效应分子：一个分泌蛋白 CWBR-CP

确定了“谁在执行”，下一个问题是：H. hathewayi 用什么信号来指挥巨噬细胞？

研究团队通过透析 H. hathewayi 培养上清（Hh.CM）、质谱鉴定和工程菌构建，最终锁定了含细胞壁结合重复序列蛋白（CWBR-CP）。

这个蛋白的核心证据链非常清晰：纯化的 CWBR-CP 蛋白，在多种小鼠模型中都能重现 H. hathewayi 的抑瘤效果，并诱导巨噬细胞向 M1 样表型极化。

机制解析：CWBR-CP 如何“策反”巨噬细胞？

CWBR-CP 的具体作用路径，可以概括为一条简洁的信号轴：

CWBR-CP → 结合并下调 KLK8 → 激活 B1R → PI3K/AKT/NF-κB 通路 → 巨噬细胞 M1 极化 → 抗肿瘤免疫

具体来说，CWBR-CP 可以直接结合巨噬细胞表面的 KLK8，导致 KLK8 表达下降。KLK8 的降低进一步激活 B1R，启动 PI3K/AKT/NF-κB 信号通路，最终驱动巨噬细胞向抗肿瘤的 M1 表型转化。

这条通路不依赖复杂的多菌群互作，也不需要外源刺激，菌体分泌的单一蛋白即可完成对巨噬细胞的重编程。

这篇文章真正新在哪里？

过去谈“肠道菌群与肠癌”，很多研究集中在菌群失调、代谢产物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸）或菌体成分（如 LPS）对免疫细胞的影响。但这篇文章提出了一个不同的层面：

一个肠道共生菌，可以通过分泌一个特定蛋白，直接“策反”肿瘤内的巨噬细胞，让它们从促癌状态转为抗癌状态。 更重要的是，这个菌此前在患者粪便中反而富集，提示它可能是在肿瘤发生后的“反应性富集”，而非致癌原因。

对肿瘤免疫治疗有什么启示？

虽然这项研究聚焦结直肠癌，但它提供的思路可以延伸到更广泛的肿瘤免疫治疗：

肠道共生菌的分泌蛋白，可能成为“天然免疫检查点调节剂”。 与人工设计的免疫治疗药物不同，CWBR-CP 是细菌天然分泌的蛋白，具有口服递送或工程菌递送的潜力。研究团队已经通过工程菌验证了这一思路。

也就是说，未来可能不需要直接注射免疫药物，而是让肠道里的“好细菌”在肿瘤局部持续分泌免疫激活蛋白。 这或许是一条更温和、更精准的肿瘤免疫治疗路径。

原始文献

Pei W, Mu J, Ding C, et al. A secreted protein from Hungatella hathewayi inhibits colorectal cancer by reprogramming intratumoral CD14b+ macrophages. Cell Reports. 2026.

Published: 9 September 2026 .DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117988