提到人体微生物，肠道菌群往往最先被关注。然而，微生物的分布远不局限于肠道——肿瘤组织内部同样存在具有空间组织性的微生物群落。这些微生物并非偶然出现，而是定植于特定的微生态位（如缺氧区、免疫抑制区），并已被证实在肿瘤转移中发挥重要作用，例如增强癌细胞粘附性、增强其对血流剪切力的抵抗。但两个关键问题一直没有完全解决：

细菌的位置对肿瘤的发展有特异性影响吗？

癌细胞已经转移至远端器官并定植后，这些细菌还在继续发挥作用吗？

2026年3月19日，西湖大学蔡尚团队在 Cell 发表研究：Divergent tumor immunity determined by bacteria-cancer cell engagement

研究发现：同一株细菌，在癌细胞胞内还是胞外，会诱导完全相反的中性粒细胞状态，进而决定肿瘤免疫是被抑制还是被激活。具体而言：胞内菌的dsDNA激活癌细胞cGAS—STING—NF-KB—IL-17b轴，高表达的IL-17b诱导中性粒细胞变为G2免疫抑制型亚群，促进肿瘤发展；而胞外细菌无法诱导IL-17b高表达，进而中性粒细胞转变为G4抗原呈递型亚群，抑制肿瘤发展。

一、胞内细菌可以促进癌细胞转移后复发，且依赖宿主免疫系统

作者以MMTV-PyMT 自发乳腺癌小鼠肿瘤内的优势菌：木糖葡萄球菌（Staphylococcus xylosus），作为本篇文章的研究对象。该菌能随肿瘤细胞转移，帮助癌细胞抵抗血流剪切力，但其在癌细胞转移后的功能尚未可知。

为了研究该菌是否能自肿瘤转移后发挥作用，作者在体外培养包含木糖葡萄球菌的PyMT 乳腺癌类器官，并使用无法穿透细胞膜的ATBX清除胞外细菌后，再将其通过尾静脉注射至小鼠体内。待这些类器官在肺形成微小转移定植后，再使用多西环素（Dox）清除瘤内细菌，然后观察复发率。

结果非常显著：带活菌的肿瘤类器官组65%复发；Dox清除细菌组6.7%复发；死菌或无菌组20%复发。

这说明：

活的胞内细菌，是促进癌细胞转移后复发的重要因素。

更关键的是，在免疫缺陷NPSG小鼠中，Dox清除瘤内菌并不能降低复发率。这说明：

胞内活细菌对癌细胞转移后复发的促进作用需要依赖宿主免疫系统。

二、肿瘤内细菌会招募中性粒细胞

活细菌如何影响宿主免疫系统进而促进癌细胞转移复发呢？

注射带菌肿瘤类器官3天后，对小鼠肺部的免疫细胞组分进行分析，结果发现：

中性粒细胞显著增加。

在正常生理条件下，肿瘤内细菌丰度较低，而注射的类器官包含大量细菌。为了证明这种中性粒细胞聚集不是因为瘤内细菌丰度过高引起的正常免疫，作者使用Dox 清除MMTV-PyMT 自发乳腺癌小鼠内的瘤内菌。结果发现：肺部的中性粒细胞也显著减少。这说明：

在正常生理条件下，肿瘤内细菌即可招募中性粒细胞。

为排除肠道菌群干扰，作者使用带菌类器官注射无菌小鼠，结果发现肺部的中性粒细胞水平仍降低，这说明：

中性粒细胞受瘤内菌招募，而非其他微生物群落。

三、癌细胞内细菌诱导中性粒细胞向免疫抑制方向转变

为了探究瘤内菌招募中性粒细胞的意义以及解析其对免疫的影响，作者首先对定植后肿瘤附近的免疫微环境进行了分析。单细胞测序结果显示：中性粒细胞占比增大，而T细胞和NK细胞占比降低，这暗示瘤内菌可能在建立免疫抑制微环境。对中性粒细胞的单细胞测序结果表明，肿瘤内细菌会诱导中性粒细胞向G-MDSC样转化，进入免疫抑制状态。以上结果说明：

瘤内菌诱导中性粒细胞向免疫抑制转变进而帮癌细胞塑造免疫抑制微环境

在正常机体免疫中，中性粒细胞可以通过感知细菌释放的信号分子或者识别细菌表面配体，激活机体免疫。为什么中性粒细胞在肿瘤细菌的诱导下走向了免疫抑制的方向？

作者分别使用PBS、游离细菌、含胞内菌的癌细胞、无胞内菌的癌细胞尾静脉注射小鼠，再使用单细胞测序和亚群聚类分析注射后肺部中性粒细胞的组成状况，结果发现：胞内菌诱导免疫抑制能力更强的G2细胞亚群，而胞外菌诱导抗原提呈能力更强的G4细胞亚群。这说明：

细菌和癌细胞相对位置，决定了其招募来的中性粒细胞是走向免疫抑制，还是免疫促进。

四、IL-17b受胞内菌调控进而诱导中性粒细胞免疫抑制状态

胞内细菌通过什么途径影响中性粒细胞走向？

为了解析胞内菌招募中性粒细胞的机制，作者对含细菌和不含细菌的癌细胞进行单细胞转录组测序。结果表明：在含细菌的肿瘤细胞中，IL-17通路显著富集于。进一步分析IL-17家族配体，发现：IL-17b是唯一一个在含胞内细菌的癌细胞中显著上调的成员。实验证据也表明：体外和木糖葡萄球菌共培养的肿瘤细胞IL-17b上调表达，Dox处理MMTV-PyMT 自发乳腺癌小鼠会导致其肿瘤细胞的IL-17b表达下降。以上结果说明：

胞内菌可能通过提高癌细胞IL-17b表达，进而招募中性粒细胞

为了解析IL-17b和中性粒细胞状态的关系，作者使用过表达IL-17b肿瘤细胞的条件培养基处理中性粒细胞，发现可以抑制 CD8⁺T 细胞的活化； IL-17b重组蛋白处理同样可以赋予中性粒细胞免疫抑制的能力。

体内实验也表明：过表达IL-17b的肿瘤细胞可以增加中性粒细胞浸润，而IL-17b敲除则削弱了中性粒细胞的免疫抑制能力。以上结果说明：

IL-17b可以诱导中性粒细胞免疫抑制。

进一步探究胞内菌—IL-17b—中性粒细胞轴是否最终影响癌症复发。作者设置4组细胞尾静脉注射实验：过表达IL-17b无菌组、敲除IL-17b有菌组、正常表达IL-17b有菌组及正常表达IL-17b无菌组。结果发现：仅单独过表达IL-17b就可以促进肿瘤复发。而敲除IL-17b后，即使有胞内菌，肿瘤也失去了复发能力。这说明：

IL-17b是胞内细菌促进肿瘤复发的关键下游效应因子

五、胞内菌通过cGAS-STING-NF-kB通路促进细胞表达IL-17b

胞内菌如何影响IL-17b的高表达？

为探究细菌定位对细胞IL-17b表达的影响，设立四组对照：无细菌、细菌-细胞共培养、细菌与细胞非接触式共培养、共培养+Cytochalasin D（阻断贴壁细菌被内化）。RT-qPCR结果表明：

仅细菌内化进入细胞后才能诱导IL-17b高表达。

单细胞测序结果显示，STING和DNA sensing通路在活细菌入侵肿瘤细胞中显著富集。

为进一步验证cGAS-STING是肿瘤内细菌诱导IL-17b高表达的上游环节，作者分别将STING-ko细胞和cGAS-ko细胞和细菌共培养，发现这两种细胞的IL-17b蛋白均未上调表达。以上结果说明：

cGAS-STING 通路是胞内菌诱导 IL-17b表达的必经通路。

分析公共 ChIP-seq 数据库，发现 RELA（NF-κB 效应因子） 和 STAT3（JAK-STAT 效应因子） 在 IL-17b 启动子区域有结合位点。因而作者将SING的下游通路锁定在NF-kB和JAK-STAT。使用NF-kB抑制剂处理带菌肿瘤后，发现细胞不会高表达IL-17b，以上结果说明：

cGAS-STING 激活后，通过 NF-κB 和 JAK-STAT 信号通路上调 IL-17b。

此外，作者分别使用了LPS（革兰阴性菌细胞壁成分）和PGN（革兰阳性菌细胞壁成分）处理肿瘤细胞，发现其虽然TLR4/TRL2激活了NF-kB通路，但是并不诱导I型干扰素应答也不能提高IL-17b的表达。以上结果说明：

胞外菌和胞外菌启动的细胞通路不同，所以对IL-17b的调控不同。

六、清除胞内菌或者模拟胞外菌成为潜在的癌症治愈靶点

这条通路是否对临床治疗存在意义？

作者分离了 MMTV-PyMT-mTmG 转基因小鼠的乳腺肿瘤细胞，并将其原位注射进健康小鼠。在肿瘤长大但未转移至肺部时将其切除，再使用Dox处理观察复发情况。结果发现：Dox处理降低了小鼠的癌症复发率。此外，鼻内给LPS或者LPG模拟胞外菌也可以降低小鼠的癌症复发率。以上结果表明：

清除胞内菌或者模拟胞外菌减少小鼠的癌症复发。

这条通路是否可用于临床治疗人类癌症？

将人乳腺癌中分离出表皮葡萄球菌（Staphylococcus. epidermidis）与MDA-MB-231细胞共培养，发现该细菌依然可以诱导中性粒细胞状态改变，并且依然在被入侵后的细胞中检测到了IL-17、STING通路。在METABRIC乳腺癌数据库中，细菌入侵特征、IL-17通路、STING通路、中性粒细胞反应特征，均与更差预后相关。以上结果说明：

小鼠中发现的“胞内细菌-cGAS-STING-IL-17B-中性粒细胞”轴，在人类乳腺癌中具有保守性和临床相关性。

这篇文章新在哪里？

以往关于肿瘤微生物的文章大多集中于微生物的组成、丰度，但这篇文章发现：细菌与肿瘤细胞的相对位置，参与塑造肿瘤周围的免疫微环境。

这篇文章也提示我们：癌细胞与胞内菌之间可能并非单向感染，而是在免疫压力下相互选择。一方面，携带胞内菌的癌细胞通过 IL-17b将中性粒细胞转变为免疫抑制态，从而逃离免疫监视；另一方面，只有能高效入侵、在胞质内存活并触发有利宿主信号的菌株，才能被癌细胞携带和富集。在本文中作者解析了细菌如何影响癌细胞，或许下一步可以问：癌细胞如何选择细菌？

对临床治疗有什么启示？

小鼠中“细菌位置影响肿瘤发展”的发现在人类疾病中仍然可验证，这使清除胞内菌或引入胞外菌成分成为潜在的癌症治疗新靶点。

文章鉴定出 G2（免疫抑制型）和 G4（抗原呈递型）两个功能相反的中性粒细胞亚群，并证明它们由局部微环境信号决定。这暗示着G2/G4 的标记物可能成为预后标志物或治疗靶点

原始文献：

Yao B, Liu X, Ruan K, et al. Divergent tumor immunity determined by bacteria-cancer cell engagement. Cell. 2026;189(6):1748-1767.e26.

Published：19 Mar 2026

doi:10.1016/j.cell.2025.12.044