研究背景：唾液里的黏蛋白和金属离子随吞咽进入肠道，精准喂养多形拟杆菌，小鼠实验证口腔与肠道微生态轴可显著降压，为高血压防治打开新思路。基于此，本研究创新性地开发了一种仿生工程化多形拟杆菌（Bt）：通过构建铁离子-壳聚糖-黏蛋白复合涂层，对细菌表面进行仿生修饰。这一策略不仅显著增强了细菌在胃酸、氧气、抗生素等恶劣环境下的生存能力，还促进了其在肠道内的定植和增殖，从而提升了其稳定性和治疗效果。机制研究表明，该工程化益生菌通过产生短链脂肪酸、调控钠离子通道、调节免疫平衡等多重途径发挥降压作用。这项工作为高血压治疗提供了新的思路，也展示了材料工程与微生物疗法结合的广阔前景（图1）。

健康人唾液通过提高肠道多形拟杆菌丰度发挥降压作用

为明确健康人唾液是否可缓解血管紧张素 II（Ang II）诱导的高血压，研究使用Ang II诱导的C57小鼠高血压模型，并进行连续2周灌胃健康人唾液。结果显示，唾液可显著降低Ang II输注小鼠的收缩压和舒张压，并减轻心脏和肾脏的重量比。组织病理学分析进一步表明，唾液处理能缓解肾脏炎症与血管壁增厚，并抑制肾脏与血管的纤维化。基因表达分析显示，唾液可下调肾脏中Ngal、Opn、Collagen-I及血管中VCAM-1、MCP-1、Collagen-I的表达，证实其对心肾血管具有保护作用。为进一步识别关键菌种，对小鼠粪便进行16S rRNA测序分析和人群数据验证，16S rRNA测序显示唾液处理显著提高肠道中多形拟杆菌（Bt）的丰度。而高血压患者粪便中Bt丰度显著低于健康人，进一步支持Bt与血压的关联。

图 2 健康人唾液可缓解血管紧张素 II（Ang II）诱导的小鼠高血压，并增加粪便中多形拟杆菌的丰度

唾液中的黏蛋白与金属离子可促进肠道拟杆菌生长

虽然唾液被证实可调控肠道菌群，但其起效的具体成分尚不明确。为探究其中机制，本研究首先对唾液进行高温灭菌处理后进行灌胃实验，结果显示，灭菌唾液依然能显著降低高血压小鼠的血压，说明其作用不依赖于唾液中的活菌。随后，通过体外培养实验进一步筛选唾液中的有效成分。结果显示，灭菌唾液能显著促进Bt、脆弱拟杆菌和单形拟杆菌的生长，而对鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌Nissle 1917等非拟杆菌菌株无促进作用，表明唾液对细菌生长的调控具有菌种选择性。进一步分析发现，唾液中的黏蛋白和金属离子是促进Bt生长的关键成分。综上，唾液中的黏蛋白与Fe²⁺是调控Bt生长、增强其环境适应性的关键因子，这一发现揭示了唾液影响肠道菌群的具体物质基础。

图 3 唾液中的黏蛋白与金属离子可促进拟杆菌生长

基于唾液驱动的表面工程化多形拟杆菌构建

基于前期发现唾液来源的黏蛋白与金属离子可通过促进Bt生长发挥降压作用，研究为Bt设计并构建了Fe²⁺-壳聚糖-黏蛋白（FM）复合涂层。通过优化配比与静电组装，成功制备出工程菌Bt-FM，显微成像与流式分析证实涂层包裹完整、效率接近100%，且细菌表面电荷由负转正。这一策略显著增强了Bt的环境稳定性，为将其转化为可实际应用的工程化益生菌制剂奠定了关键技术基础。

图 4 基于唾液驱动的多形拟杆菌表面工程化构建

表面工程化多形拟杆菌的特性表征

接着，研究对构建的表面工程化多形拟杆菌（Bt-FM）性能进行了全面测试，发现其生长速度加快，并在严苛环境中存活率大幅提升。具体表现为在模拟胃酸中存活率为普通Bt的390倍，在抗生素环境中存活率提升14倍，紫外线照射后仍有约35%存活。同时，Bt-FM的肠道黏附能力增强6.4倍，定植水平提高约2倍且更持久。这些结果证实，FM涂层显著增强了Bt的环境耐受性与肠道定植力，为其开发为口服益生菌制剂奠定了关键基础。

图 5 表面工程化多形拟杆菌的特性表征

表面工程化Bt对小鼠高血压的缓解作用

在多种高血压动物模型（Ang II、DOCA-salt、L-NAME）中，Bt均表现出明确的降压及心肾保护作用。其工程化菌株Bt-FM疗效更为显著，在降低血压、减轻器官炎症与纤维化方面均优于未修饰Bt。该增强效应依赖于Fe²⁺-壳聚糖-黏蛋白复合涂层的协同作用，单独使用涂层材料或仅含单一成分的涂层均无效。研究证实，表面工程化策略可显著提升益生菌的治疗效能，为其临床转化奠定了扎实的药效学基础。

图 6 表面工程化多形拟杆菌对小鼠高血压的增强治疗效果

表面工程化Bt通过短链脂肪酸、钠通道调控及免疫调节缓解高血压

为了揭示其降压机制，研究发现Bt及其工程化菌株（Bt-FM）通过三条核心通路协同起效。首先，转录组分析发现，Bt处理能下调肠道上皮钠通道（α-ENaC）表达，减少钠重吸收；其次，靶向代谢组学分析表明它显著增加肠道短链脂肪酸（尤其是乙酸）的生成，而补充乙酸本身即可复制其降压效果；最后，它能调节免疫平衡，提升抗炎的调节性T细胞并抑制促炎反应。工程菌Bt-FM在这些通路的调控作用上均显著优于原始Bt，这与其更强的定植和代谢能力相符。这些发现阐明了一种“减少钠吸收+增加有益代谢物+调节免疫平衡”的多靶点降压新机制，为工程化益生菌治疗高血压提供了科学依据。

图 7 表面工程化多形拟杆菌通过调控上皮钠通道（ENaC）水平及合成短链脂肪酸（SCFAs）增强小鼠高血压治疗效果

基因富集分析提示，Bt可能通过免疫相关通路缓解高血压。进一步实验发现，该菌灌胃后的小鼠粪便提取液可调节关键免疫细胞。在高血压模型小鼠体内，Bt及其表面工程化菌株Bt-FM可系统性调节多组织（结肠、小肠、肾脏、主动脉）的Th17/Treg细胞平衡。这些结果提示，表面工程化多形拟杆菌可通过调控小鼠免疫微环境增强高血压治疗效果。

图 8 表面工程化多形拟杆菌通过调控小鼠免疫微环境增强高血压治疗效果

总结

本研究揭示了向高血压小鼠给予唾液可增强Bt在肠道内的定植能力并降低血压。构建了壳聚糖 - Fe²⁺- 黏蛋白多层涂层，并制备出表面工程化菌株 Bt-FM。该菌株的存活能力显著提升，并可通过SCFAs、α-ENaC调控及免疫调节途径缓解高血压。本研究首创了“材料-益生菌”动态增强平台，为高血压的微生物精准干预开辟了新路径。

参考文献：Xu S, Luo H, Du LJ, Dong T, Zhou LJ, Chen BY, Li YL, Tian GC, Meng XQ, Bai XB, Ye HL, Zhang J, Lin WZ, Zhang WC, Liu J, Duan SZ. Saliva-driven surface-engineered Bacteroides thetaiotaomicron alleviates hypertension. Bioact Mater. 2025 Nov 8;57:137-153. doi: 10.1016/j.bioactmat.2025.11.007. PMID: 41312226; PMCID: PMC12648485.IF：20.3